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Studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico maligno di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto

SCHEDA SINTETICA DEL PROGETTO DI RICERCA
FINANZIATO DALLA FONDAZIONE BUZZI UNICEM

CAPO PROGETTO:
Studio ATREUS

STATO DEL PROGETTO:
Terminato

INTRODUZIONE
Attualmente non è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il mesotelioma pleurico maligno (MPM) in ricaduta dopo terapia di prima linea, ad eccezione dei pazienti che hanno mostrato risposta al regime di prima linea a base di platino derivati e pemetrexed per un periodo di almeno sei mesi; nel qual caso esiste la possibilita che il re-challenge con la stessa terapia risulti efficace. Viceversa, i mesoteliomi con quadro istologico di tipo sarcomatoide o bifasico sono normalmente resistenti al trattamento sovra menzionato, e una terapia di prima linea che risulti efficace in questi istotipi rappresenta tuttora un bisogno insoddisfatto.
La trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della guanina ed ha un peculiare pattern di risposta dal punto di vista dei meccanismi di riparazione nucleotidica. Inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente ed ha un effetto anti-infiammatorio con modulazione della produzione di citochine, chemochine e fattori di crescita da parte dei macrofagi di derivazione tumorale. La trabectedina è il primo composto naturale di origine marina, registrato per l’impiego clinico come antitumorale e rappresenta il prototipo di una nuova classe di farmaci, in grado di agire con un’azione diretta, sia contro le cellule neoplastiche, sia contro il microambiente tumorale, attraverso un effetto antinfiammatorio, grazie alla capacità di modulare la produzione di citochine, chemochine e fattori di crescita da parte dei macrofagi di derivazione tumorale.
I dati preclinici sull’attività antinfiammatoria di trabectedina in aggiunta a quella antitumorale risultano di particolare interesse in considerazione del fatto che l’infiammazione è un meccanismo intrinseco di resistenza espresso dalle cellule tumorali del mesotelioma.
Inoltre, alcuni sudi sull’attivita antinfiammatoria della trabectedina in aggiunta a quella antitumorale risultano di particolare interesse per la considerazione che l’infiammazione e una caratteristica intrinseca del mesotelioma.
I ricercatori di questo progetto conidearno opportuno valutare la sua attivita nel MPM  in considerazione delle caratteristiche peculiari del meccanismo d’azione della trabectedina e delle evidenze cliniche e precliniche, che indicano la sua possibile efficacia contro tumori poco sensibili alla chemioterapia tradizionale.
La trabectedina, già registrata in Europa per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli e del carcinoma dell’ovaio in stadio avanzato pretrattato. In questo specifico protocollo il farmaco verrà studiato per i pazienti affetti da mesotelioma, o quando la malattia sia andata in progressione dopo la I linea di trattamento nelle forme epiteliali, oppure fin dall’esordio in alcune forme particolarmente aggressive, quali le varianti sarcomatoidi.
Lo studio prevede anche una collaborazione con il Dipartimento di Oncologia delI’Istituto Mario Negri, diretto da Maurizio D’Incalci, che grazie al supporto della Fondazione Buzzi Unicem, attiverà un programma per la determinazione di alcuni aspetti biomolecolari in grado di identificare fattori predittivi potenzialmente utili per una sempre migliore selezione dei pazienti.

LO STUDIO
Si tratta di uno studio di fase II non randomizzato multicentrico, rivolto a pazienti con MPM inoperabile di tipo epitelioide pretratti con pemetrexed e platino derivati, o con istotipo sarcomatoide o bifasico naive oppure pretrattati.
I pazienti reclutati saranno trattati con trabectedina (1.3 mg/m2), mediante infusione endovenosa, ogni tre settimane fino a progressione della malattia o alla comparsa di effetti collaterali di entita tale da richiedere l’abbandono della terapia.
L’obiettivo primario è quello di valutare l’attivita di trabectedina in pazienti con MPM di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino.
Obiettivi secondari sono la valutazione in questi pazienti dell’attivita, della tollerabilità e della sicurezza d’impiego di trabectedina oltre che lo studio degli effetti di questo farmaco su alcuni marker biologici del MPM.
Di seguito sono riportati in dettaglio I criteri di inclusione e di esclusione dello studio.

Criteri di inclusione

  • Diagnosi citologica o istologica di mesotelioma pleurico malign inoperabile;
  • eta >18 anni;
  • Performance status 0-2 (ECOG);
  • malattia misurabile mediante TAC o PET;
  • riserva midollare conservata;
  • funzioni
  • epatiche e renali adeguate;
  • non piu di un trattamento precedente (a base
  • di pemetrexed e derivati del platino);
  • distanza di almeno tre settimane
  • dall’ultimo ciclo di terapia concluso;
  • pieno recupero da eventuali tossicita del precedente trattamento (grado ≤1);
  • spettanza di vita >3 mesi;
  • consenso informato scritto.
  • I pazienti che hanno ricevuto radioterapia palliativa sono eleggibili se e stata irradiata una porzione del midollo <30% e le condizioni ematologiche sono nella norma;

Trattamento anticocezionale efficace per pazienti di sesso maschile le cui compagne sono in eta fertile, per tutta la durata dello studio fino a tre mesi dopo l'interruzione dell'assunzione del farmaco

Criteri di esclusione

  • Radioterapia con intento curativo della parete toracica (in concomitanza in precedenza alla chemioterapia);
  • chemioterapia adiuvante;
  • patologie concomitanti gravi;
  • diabete mellito scompensato o qualsiasi altra controindicazione all’impiego di desametasone (usato alla dose di 20 mg come pre-medicazione);
  • partecipazione in altri studi di ricerca;
  • pazienti di sesso femminile in eta/con potenziale fertile;
  • precedente assunzione di trabectedina;
  • presenza di altre patologie neoplastiche (ad eccezione di basalioma o carcinoma della cervice uterina in situ, adeguatamente trattati), a meno che non siano in remissione da almeno cinque anni e giudicate di trascurabile potenziale di recidiva;
  • epatite virale attiva o epatopatia cronica;
  • cardiopatia instabile compresi: scompenso cardiaco, angina pectoris, infarto miocardico nell’anno precedente all’arruolamento, ipertensione incontrollata o aritmie;
  • infezioni maggiori attive;
  • altre patologie concomitanti gravi;
  • interessamento cerebrale a/o meningeo.